L'INTERNAT DE PARIS. Trimestriel d'information de l'Association Amicale des Anciens Internes des Hopitaux et Hospices Civils de Paris. N°20 - avril 1999

HISTOIRE ......................................................................................................................................................................

CHARLES NICOLLE
Louis-Michel Wolf promotion 1956	(1866-1936)

Prix Nobel de médecine en 1928, la carrière de Charles Nicolle est loin de se résumer à la découverte du pou comme intermédiaire de la transmission du typhus exanthématique. De Rouen à Tunis, de sa thèse sur le streptobacille de Ducrey jusqu'à l'élaboration du concept de maladies inapparentes, c'est toute la pathologie infectieuse qu'il défriche et parcourt, tant par la recherche microbiologique que par ses applications sanitaires. Malgrès les honneurs tardifs, Charles Nicolle n'a sans doute pas conservé dans le panthéon collectif toute la place qui lui revient.

Janvier 1889 : à son premier concours, NICOLLE Charles, Jules est nommé Interne des Hôpitaux de Paris (37ème sur 54). Le nouvel interne est né le 21 septembre 1866 à Rouen, où son père, Eugène Édouard NICOLLE était lui-même médecin des hôpitaux. Il était également Professeur d'Histoire Naturelle à l'École des Sciences et arts de la ville, après avoir eu pour maître le fondateur du Muséum d'Histoire Naturelle de Rouen, Félix Archimède POUCHET, célèbre par ses travaux mémorables sur l'ovulation, mais malheureusement plus encore par sa malencontreuse polémique avec PASTEUR au sujet de la génération spontanée.

L'enfance de Charles NICOLLE, telle qu'il l'a décrite plus tard, avait été souvent dominée par l'ennui entre un père absorbé par son métier, puis mort brutalement à 47 ans et une mère dévouée mais très réservée et sans doute assez rigide. Pendant ses années de jeunesse, élève au lycée Corneille, Charles NICOLLE est un grand lecteur, passionné de Jules Verne. À 18 ans, il a commencé des études de médecine à Rouen, renonçant temporairement à ses ambitions littéraires pour répondre aux vœux qu'avait exprimés son père. Il restera toute sa vie fidèle à ses amis de cette époque, notamment les docteurs Albert MARTIN et André HALIPRÉ. Pour sa quatrième année, il part à Paris rejoindre son frère aîné Maurice (né en 1862) dont il va suivre la conférence d'Internat.

Maurice NICOLLE, brillant esprit très admiré (et envié) par son jeune frère, abandonnera peu après la voie hospitalière pour se consacrer à la recherche, à l'Institut Pasteur. La tradition était déjà de compléter les conférences d'Internat par un travail en " sous-colle ". Charles NICOLLE " sous-colle " avec Léon DAUDET dont il est devenu un proche camarade. Moins assidu que NICOLLE, mais aussi en butte à la vindicte du tout-puissant CHARCOT, Léon échoue à l'Internat. Furieux, il va abandonner la médecine et régler ses comptes dans son premier pamphlet Les Morticoles, avant de devenir le violent polémiste politique que l'on sait. Au cours de son internat, Charles NICOLLE est l'élève de DUMONTPALLIER, FALDET, QUINQUAUD, LE TULLE, HUTINEL, et, parallèlement, est le préparateur de l'anatomo-pathologiste GOMBAULT qui lui enseignera le doute scientifique. Il complète sa formation microbiologique à l'Institut Pasteur sous la direction de METCHNIKOFF et ROUX, le premier séduisant par son enthousiasme et son imagination, le second admiré pour sa précision et sa rigueur.

À la fin de son internat, après avoir soutenu sa thèse sur le chancre mou et le streptobacille de DUCREY (rebaptisé haemophilus ducreyi), Charles NICOLLE revient s'installer en avril 1894 à Rouen où il a été nommé professeur suppléant à l'École de Médecine et médecin-adjoint des hôpitaux. En 1895, il s'y marie avec Aline AVICE. Ses enfants Marcelle (née en 1896) et Pierre (né en 1898) deviendront tous deux médecins. Sa surdité progressive contribue à l'orienter vers le laboratoire, et, en ce qui concerne la clinique, vers la dermatologie (le temps plein hospitalier n'apparaîtra qu'en 1960, et un minimum d'activité privée est nécessaire pour vivre).

Il souhaite à la fois poursuivre un travail personnel de recherche, et faire connaître à Rouen les progrès rapides de cette nouvelle discipline qu'est la microbiologie, dont il organise aussitôt l'enseignement avec un vif succès. Avec l'appui de quelques jeunes collègues, il essaie de développer le petit laboratoire de bactériologie de l'école de médecine dont il a été nommé chef. Il diffuse le diagnostic bactériologique de la diphtérie, et, dès sa mise au point par WIDAL, le sérodiagnostic de la fièvre typhoïde. Il participe très activement à la campagne contre la tuberculose, alors fléau de premier plan, pour faire connaître sa contagiosité, promouvoir la recherche du BK dans l'expectoration, et obtenir la création d'un sanatorium en dehors de la ville (à Oissel). Il s'implique également dans la lutte antivénérienne, au risque de heurter l'opinion bourgeoise… et l'administration hospitalière lorsqu'il s'élève contre les sanctions inhumaines infligées aux prostituées indisciplinées.

Fin 1894, Émile ROUX publie l'efficacité du sérum antidiphtérique qu'il vient de mettre au point. Aussitôt, encouragé par ROUX qui ne peut suffire à la demande, Charles NICOLLE s'attache à en assurer la production à Rouen, ce qu'il réussit en trois mois. Souscription publique, puis subventions des collectivités locales, ont été recueillies et NICOLLE prépare les plans d'un véritable service de sérothérapie, qu'il prévoit de doter d'un centre moderne de recherches bactériologiques. Conscient de sa valeur, épris d'efficacité, intransigeant, bénéficiaire de l'intérêt du public pour les progrès en cours, fondateur avec ses amis d'une " Revue Médicale Normande " (1900), venue concurrencer la " Normandie Médicale ", Charles NICOLLE était inévitablement entré en conflit avec le mandarinat médical local. Le professeur BRUNON, directeur de l'école de médecine, très conservateur, dont NICOLLE plus tard devait moquer la vanité, était également puissant au sein du Conseil Municipal. Les obstacles et avanies se multipliaient donc pour NICOLLE, le professeur BRUNON allant jusqu'à utiliser à d'autres fins une partie de la souscription antidiphtérique. C'est dans ce contexte que Charles NICOLLE (qui avait malgré tout été nommé professeur titulaire en 1900) est sollicité pour partir à Tunis, où un modeste Institut Pasteur a été fondé en 1894 et initialement dirigé par le propre neveu de Pasteur, Adrien LOIR, qui a démissionné en 1901. Poussé par Émile ROUX, et après un an d'hésitation, NICOLLE démissionne des hôpitaux de Rouen en novembre 1902 et arrive avec sa famille à Tunis quelques semaines plus tard, la veille de Noël.

Diplôme du Prix Nobel attribué à Charles Nicolle

Les années tunisiennes : les découvertes et les honneurs

Rappelons qu'à cette époque, la Tunisie est depuis vingt ans sous un régime de protectorat français, le résident général exerçant son autorité et son contrôle dans tous les domaines sur le Bey et son administration. NICOLLE consacrera le reste de sa carrière à la direction de l'Institut Pasteur de Tunis, jusqu'à sa mort en février 1936, menant de front une énorme tâche d'administrateur, de chercheur, de chef d'école, de militant de l'éducation sanitaire et de la prévention des maladies infectieuses. D'emblée, il affronte avec ténacité l'administration pour obtenir son accord sur l'implantation qu'il a choisie et les plans qu'il a conçus pour le futur Institut Pasteur dont l'inauguration aura lieu en mai 1905. Hyper actif, opiniâtre, il bataillera de même au fil des années pour son budget, formera de nombreux collaborateurs, fera connaître son travail par de multiples publications. Après des années d'une lutte qu'il ressent comme très solitaire, viennent les honneurs : l'Académie de Médecine en 1920, le prix Osiris de l'Institut de France en 1927, et surtout le prix Nobel en octobre 1928 ; ainsi que l'élection à l'Académie des Sciences en 1929. En janvier 1932, tout en gardant la direction de son Institut, il succède à D'ARSONVAL au Collège de France, dans la chaire de Médecine et Physiologie qui avait été celle de Claude BERNARD.

Toute la carrière tunisienne de NICOLLE, qui alterne travail au laboratoire et déplacements sur le terrain, dans tout le pays, aura été vouée aux maladies infectieuses. Dès 1903, il s'intéresse au typhus exanthématique, alors endémique en Tunisie. Mais simultanément ou presque, d'autres maladies attirent son attention : le paludisme, le Kala-Azar infantile et le bouton d'Orient, la fièvre de Malte (aujourd'hui brucellose), la lèpre, le trachome, un peu plus tard la fièvre récurrente. Certaines de ces études seront temporairement ou définitivement abandonnées tandis que d'autres s'échelonneront sur des années avant de déboucher sur les découvertes qui rendront Charles NICOLLE célèbre - même si, bien plus tard, celui-ci fait la part belle dans ses ouvrages à l'intuition, voire à une sorte de coup de foudre intellectuel, " un rêve qui devient réalité ".

C'est en juillet 1909 que dans deux notes à l'Académie des Sciences co-signées par Ernest CONSEIL et Charles COMTE, NICOLLE annonce qu'il a prouvé la responsabilité du pou comme intermédiaire dans la transmission d'homme à homme du typhus exanthématique, et qu'il est parvenu à démontrer cette responsabilité également chez le singe. L'idée initiale de ce rôle provient de l'observation épidémiologique : " les voisins de lit d'un typhique ne contractaient pas son mal… Les médecins, les infirmiers, se contaminaient dans les campagnes, dans Tunis, et point dans les salles de médecine… Pour que, contagieux dans toute l'étendue du pays, le typhus devînt inoffensif, le bureau des entrées passé, il fallait que l'agent de sa contagion ne franchît pas ce point ". Sitôt l'hypothèse conçue, NICOLLE s'est attaché à obtenir deux chimpanzés qui lui ont permis de la prouver. Mais il ne se contente pas de cette découverte, mais d'emblée étend ses recherches expérimentales qui lui permettront de conserver l'agent de la maladie par passages chez le cobaye, de montrer le rôle des déjections du pou dans la contamination. Surtout, il déduit aussitôt les conséquences prophylactiques et veillera à leur mise en œuvre rapide et énergique, ce qui permettra notamment d'éviter le drame qu'aurait pu être l'importation du typhus sur le front français en 1914-1918.

Entre temps, en 1908, NICOLLE identifie, devant des splénomégalies fébriles très répandues à Tunis, la forme infantile du Kala-Azar, y constate la présence de Leishmania décrites depuis peu, soupçonne puis démontre le rôle du chien comme réservoir et vecteur du parasite. Il parvient aussi à cultiver une autre Leishmania, agent du bouton d'Orient qu'il a été étudier dans le sud tunisien. L'activité multipolaire de NICOLLE l'amène dès 1904 à initier des travaux sur la fièvre de Malte, à mettre au point son sérodiagnostic et à l'appliquer à des enquêtes épidémiologiques sur les troupeaux de chèvres, tandis qu'il s'attache là encore à promouvoir des mesures de prophylaxie qui amèneront une régression rapide de l'endémie à Tunis.

Dans ces années qui suivent la première guerre mondiale, c'est toutefois l'élaboration du concept de maladies inapparentes qui va constituer l'apport le plus mémorable de Charles NICOLLE (1919) : " Ce qui caractérise une maladie, ce qui la fait reconnaître, ce sont ses symptômes… On ne pouvait supposer qu'il existât des formes de maladies dépourvues entièrement de symptômes. La conception, la démonstration… des infections inapparentes comme je les ai nommées, m'appartient ainsi qu'à Charles LEBAILL " écrira Charles NICOLLE en 1930. Peut-être l'idée était-elle déjà née de l'observation de chèvres apparemment saines transmettant néanmoins la fièvre de Malte. Mais c'est surtout l'expérimentation sur le typhus qui va permettre de développer ce concept.

À lire son récit, on mesure les qualités de l'expérimentateur précis, habile, tenace, complétées par celles de l'observateur imaginatif : " Je me suis donné la peine de déterminer la technique de la prise de température chez le cobaye… On a tort de s'arrêter aux explications commodes. Mon mérite fut que je ne m'y arrêtais pas longtemps.… c'est alors que j'ai eu l'intuition de ce qui se passait " ; Le rôle du porteur de maladies inapparentes, vecteur de contagion, va être confirmé peu après en Serbie pour le typhus humain. La notion, rapidement étendue à beaucoup d'autres affections, sera généralisée par NICOLLE, et étaiera ses réflexions sur l'évolution des maladies infectieuses.

C'est, au moins en grande partie, sur le conseil de son ami et admirateur, l'écrivain Georges DUHAMEL, que NICOLLE se décide à rassembler ces idées novatrices sous la forme d'un " essai " : Naissance, vie et mort des maladies infectieuses. Il y développe notamment les rôles complémentaires de l'agent infectieux et la réaction de l'hôte, la plasticité de la Nature en même temps que son " imbécillité ", les diverses formes d'immunité et la place des infections inapparentes. Il dessine d'un panorama des maladies dans le temps, créant le terme de maladies d'avenir (à propos de la fièvre de Malte). " Il y aura des maladies infectieuses nouvelles " annonce-t-il (1930)… " qui apparaîtront comme Minerve apparut, sortie tout armée du cerveau de Jupiter… Pour qu'on la reconnaisse plus vite, il faudrait que l'infection nouvelle soit… douée d'un pouvoir marqué de contagiosité, telle autre fois la syphilis à son débarquement en Europe ".

Il s'interroge sur la possibilité d'éradication de certaines maladies infectieuses, qui ne lui paraît " pas formellement impossible… mais ne pouvant être espérée que pour quelques maladies ". Il souligne enfin qu'une médication insuffisante " aura pour résultats de créer des races microbiennes plus difficiles à détruire " en concluant " qu'il faut faire confiance à ceux qui nous suivront ". Inutile d'insister sur les confirmations que le SIDA, l'évolution des chlamydioses, l'éradication de la variole, l'antibio-résistance (entre autres) apporteront à ces remarquables anticipations. Son élection au Collège de France va permettre à Charles NICOLLE d'exprimer ses idées générales sur l'invention et les inventeurs, sur le destin des maladies infectieuses, l'expérimentation en médecine, et les responsabilités de la médecine. Cependant, malade, il ne put assurer lui-même les derniers cours et c'est à Tunis qu'il meurt le 28 février 1936, inhumé conformément à son souhait dans son Institut. Aujourd'hui, Rouen comme Tunis ont leur hôpital Charles NICOLLE, officiellement jumelés.

" On ne connaît pas le savant, si on ne connaît pas l'homme " avait-il écrit. Sa correspondance, l'œuvre de ses biographes, apportent à cet égard un éclairage nécessaire pour mieux comprendre Charles NICOLLE et son œuvre. Nous mentionnerons seulement ici sa curiosité d'esprit et ses dons d'observateur qui firent de lui un amateur fervent d'archéologie, son intérêt passionné pour la langue française et ses ambitions littéraires, précoces et jamais abdiquées. Il aura déployé une grande persévérance pour obtenir d'éditeurs, passablement réticents, la publication de ses romans, contes ou nouvelles : avec leur style archaïsant à la Barbey d'Aurevilly, ces œuvres ont toutefois l'intérêt de révéler souvent les rêves et les regrets, les sympathies et les antipathies de leur auteur : l'homme Charles NICOLLE, avec son ambition, sa susceptibilité si aggravée par sa surdité, l'âpreté d'un caractère qui le fit entrer en conflit avec tant de ses collaborateurs et de ses proches, mais aussi et surtout la séduction exercée sur la plupart de ceux qui le rencontrèrent, l'énergie passionnée mise au service de son œuvre, son génie d'expérimentateur et d'inventeur de concepts. " Si l'intelligence est l'art de lier de façon neuve et vraie les faits et les idées, il fut souverainement intelligent " a dit de lui René LERICHE.

1- Charles NICOLLE et la biologie conquérante, Germaine LOT, Éditions SEGHERS, PARIS, 1967

2- Le Pommier et l'olivier : Charles NICOLLE, une biographie, Maurice HUET, Éditions Sauramps Médical, PARIS 1995

3- Entretiens d'humanistes : correspondance de Charles NICOLLE et Georges DUHAMEL, 1922-1936, présentée par J.J. HUEBER, Académie des Sciences, Belles Lettres et Arts de Rouen et Société d'Histoire de la Normandie, 1995

Parmi les nombreuses œuvres de Charles NICOLLE, les principales sont :

Naissance, vie et mort de maladies infectieuses, Félix ALCAN, PARIS, 1930

Biologie de l'invention, Félix ALCAN, PARIS, 1932

" Le destin des maladies infectieuses et l'expérimentation dans l'étude des maladies infectieuses " in : Les classiques de la Médecine, Guilde Internationale des médecins, 1960.